Celles que nous connaissons maintenant suivent généralement ce tracé antique que marquent toujours quelques bornes millénaires c'est-à-dire qui indiquent les milles, mesure de distance romaine. Les Romains surent aussi transporter l'eau pour faciliter l'irrigation et approvisionner les villes. Ils édifièrent des moulins sur le Rhône pour moudre le grain transporté par chaland sur le fleuve. Au IIe siècle, c'est encore le couloir rhodanien qu'empruntent les premiers chrétiens pour convertir l'Europe...
Moyen Âge
Tout comme pour la plus grande partie de l'Europe, la vallée du Rhône va subir de plein fouet les effets des invasions " barbares ". Valence ne connut pas la même prospérité que sa voisine lyonnaise. Les Wisigoths, les Francs et les Burgondes durent lutter pour le contrôle d'une ville, dévastée à plusieurs reprises. Plus tard, les comtes et les évêques valentinois eurent aussi à se défendre, et la prospérité de Valence en fut retardée.
Le bas Moyen Age voit Valence - tout au moins les nobles et le clergé - profiter du commerce du sel. En effet, le Rhône n'étant pas navigable, ou difficilement, au nord de Vienne, les bateaux chargés de sel devaient effectuer un transbordement - avec plus-value au passage... - dans le port valentinois.
Dès 1452, Valence se dote d'une université qui deviendra très vite réputée dans les domaines de la médecine et du droit. Dans le même temps, Montélimar commence à prendre une certaine importance, mais Valence lui fait de l'ombre, tout comme la prédominance politique de Valréas, distante d'à peine 30 km. Valréas appartient au pape depuis 1317, tout comme avant elle (dès 1274) le Comtat Venaissin. L'enclave des papes est ainsi née au cours du XIIIe siècle.
La vallée du Rhône connaît tout au long du Moyen Age des périodes sanglantes, notamment à travers les guerres que se livrent les seigneurs. Le couloir rhodanien conserve de cette période de nombreux châteaux forts et villes fortifiés perchés sur les collines, édifiés pour protéger les terres des invasions, et du brigandage.
Saint-Roman appartenait au dauphin viennois et Saint-Vallier était la demeure de Diane de Poitiers. Plus bas se dressent le château de Tournon, Chateaubourg et les ruines du château de Crussol - Valence. Le Moyen Age voit prospérer Soyons, Beauchatel, Livron et Loriol à l'entrée de la vallée de la Drôme. La Voulte, domaine des Ventadur et des Soubise, fut le quartier général de Louis XIII et Richelieu durant le siège de Privas en Ardèche. Cruas possède alors une abbaye fortifiée et Rochemaure un donjon de 200 m. Vivier est une ville épiscopale. De Châteauneuf à Donzère, on observe alors des fortifications à pic sur presque toute la longueur de la route.
De la Renaissance à la Révolution
Durant les XVIe, XVIIe et XVIIIe siècles, la région connaît, comme ailleurs en Europe, les guerres de religions, le développement de l'imprimerie, de l'industrie - dans le Vivarais des moulinages, des papeteries s'installent... La région est marquée dès 1600 les débuts d'une agriculture " scientifique " grâce aux travaux du protestant Olivier de Serres, père de l'agronomie française. La soie n'est plus exploitée, mais la vigne demeure !
De la Révolution au XXIe siècle
La modernité et l'arrivée massive de l'industrie en vallée du Rhône amorcent un fort exode rural des campagnes drômoises et ardéchoises. La Drôme et l'Ardèche n'ont pas manqué le train de l'industrialisation au XIXe siècle mais ont dû batailler par la suite pour réhabiliter des quartiers et des villages détruits ou dénaturés par de nouvelles constructions anachroniques.
Des destructions, le département en connait encore lors de la Seconde Guerre mondiale. Sur les plateaux du Vercors ou dans les villes bombardées par les alliés pour couper la retraite des Allemands dans la vallée, les pertes humaines seront nombreuses et les dégâts matériels importants.