En 1552, après avoir passé un accord avec les protestants Allemands, le roi Henri II de France, au cours de son « voyage d'Allemagne », annexe successivement les trois villes épiscopales de la région Metz, Toul, Verdun qui seront unies sous le vocable "Trois-Évêchés". A cette occasion, il séjourne à Nancy. Il donne la régence au seul prince Nicolas et soustrait l'éducation du jeune duc à sa mère en l'emmenant à Paris.
Le jeune duc ne reviendra en Lorraine que 7 ans plus nanti d'une épouse Française, Claude de France, fille cadette du roi. Les Trois-Évêchés ne seront officiellement réunis à la France qu’en 1648 par les traités de Westphalie qui mettent fin à la Guerre de Trente Ans qui fut très durement vécue par les Lorrains.
En effet, en Lorraine, le XVIIe siècle commence par un conflit de succession. Le duc Henri II de Lorraine meurt en 1624 en ne laissant que deux filles. D'abord promise à Louis XIII de France, l'aînée, Nicole de Lorraine, a été mariée à son cousin Charles de Lorraine-Vaudémont. Le testament du duc stipule que les époux règneront conjointement, Charles tenant son pouvoir de Nicole.
Charles réussit à évincer Nicole du pouvoir mais sa politique fantasque et son opposition ouverte à la France causeront le malheur de ses états et de ses sujets.
Le duché de Lorraine est occupé par la France sous Louis XIII et Louis XIV de France mais retrouve son indépendance (surveillée) en 1697 avec le duc Léopold Ier qui entreprend de restaurer ses États. Pour bien montrer sa détermination, il fait construire le château-résidence de Lunéville que Stanislas Leszczynski s'appropriera quelques années plus tard.
Estimé de tous, le duc meurt en 1729 laissant le trône à son fils François III qui, élevé à Vienne, est le fiancé potentiel de l'héritière de l'empereur. La France ne saurait accepter que l'influence de l'Autriche qui possède alors l'actuelle Belgique et le Luxembourg, s'étende jusqu'à Bar-le-Duc.
En 1738 l'empereur Charles VI obtint l'acceptation par la France de la Pragmatique sanction en échange des duchés de Lorraine et de Bar. Ceux-ci seront donnés, à titre viager, au roi déchu de Pologne, Stanislas Leszczyński, beau-père de Louis XV de France qui avait épousé sa fille Marie Lesczynska.
À la mort de Stanislas en 1766, la France reçut les duchés qui devinrent des provinces du Royaume de France "à l'instar de l'étranger" ce qui signifiait que les taxes douanières sur les produits passant de Lorraine en France étaient maintenues. Le duc de Lorraine recevait la Toscane et épousait la fille de l'empereur. Il sera le père de Marie-Antoinette d'Autriche qui, devenue reine de France, sera condamnée à mort par la Révolution Française.
Stanislas Leszczyński, homme affable, chassé deux fois du trône de Pologne par son rival Frédéric-Auguste Ier de Saxe, abandonna immédiatement la réalité du pouvoir à un intendant nommé par la France. Il fut à Nancy un acteur important des Lumières. Après les destructions ayant suivi les guerres de Louis XIII et Louis XIV, il dota la ville d'un ensemble architectural exceptionnel, la Place Royale conçue à la gloire de son gendre Louis XV (qui le méprisait).
Cet ensemble urbain est inscrit depuis 1983 au titre du patrimoine mondial de l’Humanité par l’Unesco. Il se distingua par des initiatives sociales en avance sur son temps : écoles, hôpitaux et bibliothèques publiques, greniers collectifs, secours aux plus démunis, et obtint le surnom de "Bienfaisant" tandis que l’intendant Français Chaumont de La Galaizière remplaçait les administrateurs Lorrains par des Français, imposait la langue française dans les actes de justice (alors qu'une partie de la Lorraine était de langue germanique) et envoyait les récalcitrants aux galères royales.
En 1777, Nancy devint un évêché ; Pour la première fois, la Lorraine avait un évêché. La ville reçoit également l'université fondée en 1572 à Pont-à-Mousson. A son tour, Saint-Dié - où résidait le primat de Lorraine avant l'annexion - devient ville épiscopale. Son premier évêque est un des fils de l'intendant haï.
En 1790, durant la Révolution, quatre départements sont créés : Meuse, Meurthe, Moselle et Vosges. Les derniers territoires sont rattachés à la France : Salm et Créhange en 1793, Lixing en 1795.
L’histoire de la Lorraine se confond avec celle de la France jusqu'en 1871.
En 1871, le traité de Francfort attribue à l'Empire allemand les territoires lorrains correspondant à une partie du département de la Moselle et du département de la Meurthe : géographiquement cela recouvre la Moselle actuelle qui forme avec l'Alsace le Reichsland Elsass-Lothringen jusqu'en 1918 ; l'arrondissement de Saint-Dié dans les Vosges est également amputé des parties anciennement rattachées à l'Alsace, c'est-à-dire des cantons de Saales et Schirmeck, dès lors rattachées au Bas-Rhin.
Les habitants des territoires annexés sont contraints de choisir entre l'Empire allemand, s'ils veulent rester, ou la France. Beaucoup d'« optant » choisissent de migrer vers la France, en particulier vers Nancy, dont la population double rapidement.
La Première Guerre mondiale marque profondément la Lorraine qui voit ses habitants s'affronter sur son sol sous des uniformes ennemis.
La majorité des Mosellans, sujets de l’Empire allemand, se battent loyalement pour l'Empereur. La bataille de Verdun, l'une des plus longues et les plus meurtrières, se déroule en 1916 dans la Meuse. Plusieurs villages, entièrement détruits par les combats, ne seront jamais reconstruits. Cette région dévastée, appelée zone rouge, comporte d'importants mémoriaux, dont le plus fameux est l'ossuaire de Douaumont.
Le traité de Versailles de 1919 restitue l'Alsace-Lorraine à la France. Le droit local en Alsace et en Moselle, contenant notamment le régime concordataire abrogé en France en 1905 et le régime de sécurité sociale Bismarkien, fut maintenu dans ces territoires après 1918.
Durant l'entre-deux-guerres, la Lorraine voit l'édification de la ligne Maginot qui va se révéler stratégiquement inutile. La Moselle est de nouveau annexée en 1940. Cette annexion de fait permet à l'Allemagne nazie d'incorporer de force des Mosellans dans les armées du Troisième Reich.
La libération de la Lorraine se fait par étapes à partir du 31 août 1944 et se termine le 19 mars 1945. La première phase de la campagne, menée par la IIIe armée américaine, se termine par la victoire des Alliés dans les secteurs de Nancy, Lunéville, Épinal, Saint-Dié, Thionville, Sarrebourg et Metz. La seconde phase de la campagne de Lorraine, menée par la VIIe armée américaine, voit libérer les territoires mosellans encore occupés après le 18 décembre 1944.
L'après-guerre se révèle une période prospère pour la région disposant de réserves de matières premières quasi intactes. De nombreux immigrants principalement d'Italie et de Pologne viennent s'y installer. Ceci a pour conséquence un accroissement de la population et fait progresser la Lorraine au rang de 3e pôle économique français
Durant l'Âge du fer, L'actuelle Lorraine est occupée par les Trévires au nord, les Médiomatriques dans la Basse-Moselle, les Leuques dans la Haute-Moselle, les Lingons à l'extrême sud-ouest et les Séquanes à l'extrême sud-est.Lors de la conquête romaine de la Gaule, la Lorraine est incluse dans la Gaule belgique. Lors de la paix gallo-romaine les principales cités sont : Metz (Divodurum Mediomatricorum), Verdun (Verodunum), Toul (Tullum).
L’Histoire de la Moselle est celle d’un territoire frontière, forgé par les échanges et les conflits, mais qui a su tirer de cette position charnière une identité unique.