Par crainte, les paysans achètent leur sécurité en concluant avec l'ennemi des pactes de non-hostilité et même de fourniture de vivres. A force d'Assaut, d'épidémies de peste et de pillages, à la fin de la guerre la région a perdu presque la moitié de ses habitants.
De la Renaissance à la Révolution
1463, le pastel prend son essor, exploité dans le Lauragais, il est utilisé dans la draperie de luxe, depuis Toulouse, on l'exporte dans toute l'Europe. Il fera la richesse de la région jusqu'à son déclin en 1561 avec l'arrivée de l'indigo venu des Indes. Le XVIe siècle est l'âge d'or de L'université de Toulouse qui compte plus de 10 000 étudiants et attire des professeurs prestigieux.
La réforme protestante s'est enracinée dans la région, on répertorie à Toulouse près de 30 000 Huguenots. En 1562, la répression provoque des combats de rue entre calvinistes et catholiques et l'incendie de près de 400 maisons. Les protestants sont rapidement écrasés et expulsés hors de la ville, c'est le début de près de quarante ans de guerre civile qui ravageront la région. La paix reviendra avec la signature de l'édit de Nantes en 1598.
De 1629 à 1652, la peste fera des ravages sur tout le territoire, surtout dans les villes et villages confinés, les victimes se comptent par milliers. 1681 voit, après 15 ans de travaux, l'achèvement de la construction du Canal du Midi, il permet un acheminement plus rapide du blé du Lauragais.
Après la révocation de l'édit de Nantes en 1685, c'est l'affaire Calas qui défraie la chronique (1762), l'affaire de ce marchand protestant toulousain, accusé du meurtre de son fils fera un tel bruit que Louis XVI promulguera l'édit de Tolérance en 1787. Après la révolution, le département est créé en 1790 à partir de divers morceaux du Languedoc et de la Gascogne, la période révolutionnaire voit la région adhérait à la convention sans grande exaction.
De la Révolution au XXIe siècle
Contrairement à de nombreux autres départements, la Haute-Garonne ne connaitra pas de grande révolution industrielle au XIXe siècle, l'arrivée du train à Toulouse en 1856 désenclave la région et crée un flux migratoire important puisqu'elle perdra un quart de sa population en un demi-siècle.
Comme partout ailleurs, le thermalisme est à la mode dans la bonne société, on vient prendre les eaux à Luchon et on découvre le plaisir de la montagne, mais en chaise à porteur ! La compagnie des guides de Luchon voit le jour.
Au début du XXe siècle, Luchon-Superbagnères est créée, c'est la première station d'hiver d'Europe. Lors de la Première Guerre mondiale, la position de Toulouse favorise un renouveau industriel autour de l'industrie chimique et de la création d'ateliers d'aviation. La région se repeuple, essentiellement autour du bassin d'emplois de Toulouse avec l'arrivée d'immigrés italiens et espagnols.
Durant la Seconde Guerre mondiale, la résistance du département organise le transit à travers les Pyrénées de nombreux juifs, notamment des enfants en grand nombre.
En 1970 est créé Airbus Industrie et 80 % de la population de Haute-Garonne est regroupée autour de Toulouse. L'économie de la région a depuis lors comme fer de lance l'aéronautique et l'espace avec EADS (depuis 2000, le siège sociale D'EADS est à Toulouse) qui a réalisé en 2012 un CA de 56 milliards d'euros.
Le CNES est implanté à Toulouse avec le Centre Spatial (CST) qui emploie sur place près de 1 700 personnes. La recherche médicale et pharmaceutique est de plus en plus présente dans le département.
Sur le site de l'usine chimique AZF qui, lors de son explosion en 2001 a fait 31 morts et plus de 4 500 blessés, se trouve à présent l'Oncopôle de Toulouse (chaîne intégrée pour la prévention et le traitement du cancer). Economiquement attractive la Haute-Garonne cumule à elle seule 42 % de la population de Midi-Pyrénées.